會(huì)議速遞｜WHY?HOW?魯鳳民教授深入解析新標(biāo)志物血清HBV RNA臨床價(jià)值
2024-12-05
11月28日，由河南省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床檢驗(yàn)管理分會(huì)主辦、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院承辦的“河南省醫(yī)院協(xié)會(huì)臨床檢驗(yàn)管理分會(huì)2024年會(huì)暨河南省臨床檢驗(yàn)中心臨床檢驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)總結(jié)會(huì)”在河南省鄭州市嵩山飯店隆重召開(kāi)。
本次會(huì)議授課專(zhuān)家蕓集，在實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)方面主題論壇中， 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院魯鳳民教授做了《從pgRNA病毒樣顆粒的產(chǎn)生看HBV新標(biāo)識(shí)血清RNA的臨床應(yīng)用》主題報(bào)告，報(bào)告以“我國(guó)慢性乙型肝炎患者診治的成就與挑戰(zhàn)”內(nèi)容展開(kāi)，乙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)、病毒學(xué)特征；乙型肝炎病毒感染后的階段性疾病進(jìn)展及結(jié)局；HBV 的感染復(fù)制周期及核苷（酸）類(lèi)藥物（NAs）抗病毒治療的靶點(diǎn)；在接受NA治療的患者中，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅降低~50%, 并未完全消除；新版指南（2022）擴(kuò)大抗病毒治療后，我國(guó)92%的慢性感染者將得到治療；臨床治愈可顯著改善慢性乙肝患者（慢性HBV感染者、HBV相關(guān)肝癌患者）遠(yuǎn)期不良結(jié)局；我們處在核苷（酸）類(lèi)藥物為主要治療藥物的抗病毒時(shí)代，獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，仍有較高的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
關(guān)于HBV RBA病毒樣顆粒的發(fā)現(xiàn)、血清HBV RNA的產(chǎn)生路徑、存在形式、來(lái)源和特點(diǎn)等做了詳細(xì)闡述，同時(shí)分享國(guó)內(nèi)肝病領(lǐng)域張文宏研究團(tuán)隊(duì)等工作成果，血清HBV RNA水平反映肝內(nèi)cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，血清 HBV pgRNA，是NA治療下HBV DNA ＜ LLOQ后，能夠反映患者肝組織內(nèi)是否有cccDNA活躍轉(zhuǎn)錄的唯一指標(biāo)。
鑒于當(dāng)下“核苷（酸）類(lèi)藥物抗病毒時(shí)代，亟需新的血清病毒標(biāo)志物”背景，魯鳳民教授在報(bào)告中著重指出，NA治療下患者血清HBV DNA消失后，血清pgRNA檢測(cè)可反映cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，cccDNA的存在是乙肝感染持續(xù)、停藥后復(fù)發(fā)及慢性乙肝難以治愈的主要原因。 cccDNA以微小染色體形式存在于感染肝細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定難以清除，而肝組織cccDNA的檢測(cè)需要有創(chuàng)的肝穿刺活檢，病人接受度不高，無(wú)法廣泛開(kāi)展，因此臨床亟需能夠反映肝組織內(nèi)cccDNA存在及轉(zhuǎn)錄活性度血液替代指標(biāo)。
當(dāng)前常用的病毒學(xué)指標(biāo)HBsAg的來(lái)源除了cccDNA以外還有整合HBV DNA片段，只有3.5kb超基因組長(zhǎng)度的preC mRNA和pgRNA僅可轉(zhuǎn)錄自cccDNA，因而能反映cccDNA的指標(biāo)為pgRNA和HBcrAg。
對(duì)于新標(biāo)志物血清HBV RNA的臨床應(yīng)用，需明確兩個(gè)重要問(wèn)題，一是為何要用，二是如何用。關(guān)于此部分內(nèi)容，魯鳳民教授做了深入詳致的分享闡述。
新標(biāo)志物血清HBV RNA為何要用？
我們?yōu)楹我繖z測(cè)血清中的HBV DNA？反映慢性感染和源自cccDNA的病毒DNA復(fù)制是否活躍；NA治療下源自cccDNA的pgRNA逆轉(zhuǎn)錄合成子代病毒DNA的過(guò)程是否被抑制；NA治療下DNA合成被完全抑制，即患者血清HBV DNA＜LLOQ，但不等于cccDNA的消失，如何監(jiān)測(cè)？
因而我們需要新型標(biāo)志物HBV RNA，在NA治療下患者血清HBV DNA檢測(cè)不到后，通過(guò)HBV RNA檢測(cè)反映cccDNA轉(zhuǎn)錄活性。
另外，鑒于血清HBV RNA的存在形式 ---慢性HBV感染者血清中的HBV RNA很復(fù)雜，既來(lái)自病毒復(fù)制過(guò)程(cccDNA)，也來(lái)自整合 HBV DNA的轉(zhuǎn)錄，魯鳳民教授分享指出應(yīng)排除干擾建立最靈敏的檢測(cè)技術(shù)。魯教授團(tuán)隊(duì)已發(fā)表“標(biāo)準(zhǔn)化血清HBV RNA檢測(cè)方法的建立”研究成果，且中國(guó)食品藥品檢定研究院已經(jīng)研制出“乙型肝炎病毒RNA 檢測(cè)試劑國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品”，適用于HBV RNA 定量檢測(cè)試劑盒的質(zhì)量評(píng)價(jià)。血清HBV RNA檢測(cè)的溯源與標(biāo)準(zhǔn)化，以確保檢測(cè)試劑的質(zhì)量及不同試劑可比性。
新標(biāo)志物血清HBV RNA如何用？
作為新指標(biāo)應(yīng)用臨床關(guān)切的重點(diǎn)內(nèi)容，魯鳳民教授在報(bào)告中提出HBV RNA三大應(yīng)用場(chǎng)景。
場(chǎng)景1--- HBV RNA、或聯(lián)合HBsAg預(yù)測(cè)NA停藥后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)。
★ HBV RNA聯(lián)合HBsAg，預(yù)測(cè)停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)效果最優(yōu)。
場(chǎng)景2--- DNA轉(zhuǎn)陰后，HBV RNA可持續(xù)提示療效。
★ HBV DNA陰性患者中，RNA仍有相當(dāng)比例陽(yáng)性，且隨治療時(shí)間逐步轉(zhuǎn)陰。
★ 用于低病毒血癥及DNA陰性患者抗病毒療效監(jiān)測(cè)；HBV RNA可填補(bǔ)HBV DNA監(jiān)測(cè)盲區(qū)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰后可持續(xù)提示療效，HBV RNA持續(xù)陽(yáng)性，提示治療效果欠佳。
場(chǎng)景3--- 血清HBV RNA預(yù)測(cè)NA 治療患者的肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
★ 血清HBV RNA水平與CHB患者肝臟炎癥活動(dòng)度和肝纖維化分期均相關(guān)。
★ NA治療下的持續(xù)血清HBV RNA陽(yáng)性與HCC進(jìn)展相關(guān)，RNA陽(yáng)性或較高水平，HCC累積復(fù)發(fā)率越高，總生存率越低。
★今后，從過(guò)去單一的控制HBV DNA到控制HBV DNA+ HBV RNA降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將成為一種應(yīng)用趨勢(shì)。
報(bào)告最后，魯鳳民教授對(duì)血清HBV RNA 定量檢測(cè)當(dāng)前存在的問(wèn)題與展望進(jìn)行了總結(jié)。
檢測(cè)方面：血清HBV RNA 定量檢測(cè)的下限（靈敏度）有待進(jìn)一步提高；尚無(wú)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品，血清HBV RNA 定量的量值溯源及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化是亟待解決的問(wèn)題。
臨床應(yīng)用方面：指導(dǎo)安全停藥；NA治療下患者血清HBV RNA檢測(cè)陽(yáng)性預(yù)示更高的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；NA治療下患者血清HBV RNA檢測(cè)陽(yáng)性，提示病毒cccDNA仍在有效轉(zhuǎn)錄表達(dá)病毒蛋白、組裝子代病毒顆粒樣pgRNA病毒顆粒。
衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面：在充分發(fā)揮其診斷和療效評(píng)估價(jià)值的同時(shí)，最大限度降低患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
PS：北京大學(xué)擁有血清HBV RNA定量檢測(cè)（熒光探針?lè)ǎ?zhuān)利，通過(guò)北京大學(xué)專(zhuān)利實(shí)施許可，與北京熱景生物聯(lián)合研發(fā)的國(guó)際上首個(gè)乙肝病毒前基因組RNA熒光定量檢測(cè)試劑盒已上市。
